Thiaminchloridhydrochlorid, auch bekannt als Vitamin B1, ist eine kristalline weiße Substanz, die farblose monokline Nadeln bildet und einen leicht bitteren Geschmack und charakteristischen Geruch aufweist.
Der systematische Name für Thiamin ist 3-[(4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchlorid. Es enthält einen Thiazolring und einen Pyrimidinring als Grundgerüst. Obwohl der IUPAC-IUB-Name Thiamin lautet, wird der Begriff Thiamin häufig in offiziellen und kommerziellen Dokumenten verwendet.
Thiamin wird hauptsächlich in Form seines Chloridhydrochlorids und Nitrats verwendet. Im tierischen Gewebe liegt es hauptsächlich in phosphorylierter Form vor, insbesondere als Pyrophosphat, und ist als Proteinkomplex an ein Enzym gebunden.
Organe wie Leber, Herz, Niere und Gehirn weisen eine hohe Konzentration an Thiamin auf, etwa 100 mg/100 g. Andererseits enthält normales menschliches Blut etwa 90 ng Thiamin pro Liter, wobei es zwischen den einzelnen Personen erhebliche Unterschiede gibt.
Freies Thiamin ist die am weitesten verbreitete Form von Thiamin, die in pflanzlichen Produkten vorkommt, insbesondere in der Fruchtwand und den Samen von Getreidekörnern, Hefe, Reis, getrocknetem Gemüse und Kartoffeln. Öle, Fette und stark verarbeitete Lebensmittel wie raffinierter Zucker enthalten praktisch kein Thiamin.
Inhaltsverzeichnis
1. Produktion von Vitamin B1
Es wurden mehrere Synthesen von Thiamin veröffentlicht, und im Laufe der Jahre haben sich im Wesentlichen zwei allgemeine Methoden entwickelt.
1.1. Kondensation der Pyrimidin- und Thiazolringe
Der anfängliche Prozess, der als konvergenter Ansatz bekannt ist, umfasst unterschiedliche Synthesen von 4-Amino-5-brommethyl-2-methylpyrimidinhydrobromid und der Thiazoleinheit oder ihrem Acetat.
Die Kombination der beiden intermediären Heterozyklen führt zu Thiaminbromidhydrobromid, das durch Verwendung von Silberchlorid in Methanol oder einem Ionenaustauscherharz in Thiaminchloridhydrochlorid umgewandelt werden kann.
Die erste kommerzielle Produktion von Vitamin B1 wurde von Merck-Rahway in den Vereinigten Staaten etabliert.
1.2. Aufbau des Thiazolrings an einem vorgeformten Pyrimidinabschnitt
Die zweite Methode zur Synthese von Thiamin, die als linearer Ansatz bezeichnet wird, beinhaltet die sequentielle Bildung des Thiazolrings auf einem vorgebildeten Pyrimidin-Zwischenprodukt, dem Grewe-Diamin.
Hoffmann-La Roche industrialisierte diesen Ansatz kurz nach dem Merck-Rahway-Prozess.
Derzeit folgt die gesamte kommerzielle Produktion von Vitamin B1 dem linearen Ansatz über Grewe-Diamin bis hin zu Thiothiamin.
1.2.1. Pyrimidin-Einheit
Der Schlüsselbaustein, Grewe-Diamin, besteht entweder aus Acrylnitril oder Malononitril.
Acrylnitril wird durch Ammonoxidation von Propen hergestellt, während Malononitril in einem kontinuierlichen Hochtemperaturverfahren hergestellt wird, bei dem Acetonitril und Chlorcyan in einem Rohrreaktor bei über 700 °C zur Reaktion gebracht werden.
Andere Verfahren nutzen β-Aminopropionitril, das durch Zugabe von Ammoniak zu Acrylnitril gewonnen wird und anschließend in der Gasphase bei hoher Temperatur und in Gegenwart von molekularem Sauerstoff und einem metallischen Katalysator einer oxidativen Dehydrierung unterzogen wird.
Malonsäuredinitril wird durch Anlagerung einer Carbonylgruppe und weiter mit Ammoniak oder Alkoholen zu 2-(Aminomethylen)propandinitril in die entsprechende C4-Einheit umgewandelt. Der benötigte C2-Baustein Acetiminoether wird aus Acetonitril durch Derivatisierung mit HCl und Methanol hergestellt und anschließend mit Enamin kondensiert, was zu 5-Cyanopyrimidin führt.
Grewe-Diamin wird durch weitere Hydrierung an Metallkatalysatoren gewonnen.
1.2.2. Thiamin-Synthese
Nach der Gewinnung von Grewe-Diamin sind drei chemische Schritte erforderlich, um Thiamin (Vitamin B1) zu erhalten: Verlängerung der Aminomethyl-Seitenkette an der 5-Position, Zyklisierung zum Thiazolring und Umwandlung in Thiamin.
Ähnliche Ansätze mit 3-Chlor-5-hydroxypentan-2-on oder 3-Chlor-4-oxopentylacetat als Hauptbaustein zur Kettenverlängerung werden von allen Wettbewerbern verwendet.
2. Chemische Reaktionen von Vitamin B1
2.1. Thiamin-Hydrolyse
Thiamin kann unter mild alkalischen wässrigen Bedingungen, insbesondere bei pH 7,0 oder höher, in die Thiolform umgewandelt werden. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt scheint die Ringöffnung zu sein.
Unter normalen Bedingungen ist eine wässrige Thiaminlösung unter pH 5,5 stabil, selbst gegenüber Oxidation. Beim Erhitzen in einem verschlossenen Rohr auf 140 °C zerfällt es jedoch in (4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methanol und 4-Methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazol.
Durch die Behandlung von Thiaminchlorid mit Sulfit in schwach sauren Lösungen spaltet es sich in das Methansulfonat-Derivat und die Thiazol-Verbindung.
Thiaminchlorid kann unter stark sauren Bedingungen in Oxythiamin umgewandelt werden, das keine Vitaminaktivität aufweist.
2.2. Intramolekulare Aminolyse
Unter stark basischen, aber wasserfreien Bedingungen (unter Verwendung von 2 Mol Natriumethoxid in Ethanol) kann die 4′-Aminogruppe von Thiamin an den Thiazolring addieren, was zu tricyclischem Dihydrothiochrom führt, das dann ein Thiolat-Ion eliminiert, um das Natriumsalz von zu ergeben gelbe Form von Thiamin.
Durch Zugabe von Säure kann es in die thermodynamisch stabilere Thiolform umgewandelt werden.
2.3. Oxidation
In Gegenwart eines Oxidationsmittels wird Thiolat irreversibel in Thiochrom umgewandelt, eine gelbe kristalline Verbindung, die aus Hefe isoliert wird, aber keine physiologische Bedeutung hat.
In Lösung zeigt es eine starke blaue Fluoreszenz, die zur quantitativen Bestimmung von Thiamin verwendet werden kann. Durch die Reduktion von Thiochrom kann es wieder in Thiamin umgewandelt werden.
2.4. Ylide-Formation
Bei der Abstraktion des Wasserstoffatoms von der 2-Position des Thiazolrings entsteht das Ylid des Thiamins, das sowohl bei der coenzymatischen Reaktion von Vitamin B1 als auch bei nichtenzymatischen Reaktionen wie der Acyloinkondensation eine zentrale Rolle spielt.
Die Fähigkeit von Thiamin, ein Ylid zu bilden, kann im Hinblick auf die Molekülorbitaltheorie und Resonanzstrukturen erklärt werden.
Es besteht jedoch noch immer große Uneinigkeit darüber, ob die 4′-Aminogruppe in der Chemie oder der Enzymologie der Ylidbildung aus Thiamin als intramolekulare Säure oder Base fungiert.
2.5. Die Ermäßigung
Thiamin kann durch verschiedene Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid am Thiazolring reduziert werden, um über das Zwischenprodukt Dihydrothiamin Tetrahydrothiamin zu erzeugen.
3. Biochemische Funktionen von Vitamin B1
Thiamin ist ein unverzichtbarer Nährstoff mit mehreren lebenswichtigen Stoffwechselfunktionen, und sein Mangel ist mit Störungen im Kohlenhydratstoffwechsel verbunden, was zu schädlichen Auswirkungen auf die Nervenfunktionen führt.
In biologischen Systemen ist Thiaminpyrophosphat, auch TPP oder Cocarboxylase genannt, die einzige bekannte biologisch aktive Form von Thiamin. Diese Verbindung entsteht durch die Reaktion zwischen Thiamin und ATP in Leberzellen.
Als Coenzym für Enzyme, die am Zwischenstoffwechsel beteiligt sind, ist TPP an der Decarboxylierung von α-Ketosäuren (Pyruvat- und α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex) und an den reversiblen α-Ketol-Transferreaktionen beteiligt, die durch Transketolase im Pentosephosphatzyklus katalysiert werden.
Thiamin könnte als aktiver Bestandteil im Nervensystem dienen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Thiamin, vermutlich als Thiamintriphosphat, eine entscheidende Funktion bei der Stimulierung peripherer Nerven spielen könnte.
Referenz
- Vitamin, 6. Vitamin B1 (Thiamin); Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14356007.o27_o09.pub2
