Producción y reacciones químicas de Tiamina

Vitamina B1 (tiamina)

vitamin B1 (Thiamin)

El clorhidrato de cloruro de tiamina, también conocido como vitamina B1, es una sustancia blanca cristalina que forma agujas monoclínicas incoloras y presenta un sabor ligeramente amargo y un olor característico.

El nombre sistemático de la tiamina es cloruro de 3-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio. Contiene un anillo de tiazol y un anillo de pirimidina como esqueleto básico. Si bien su nombre IUPAC-IUB es tiamina, el término tiamina se utiliza a menudo en documentos oficiales y comerciales.

La tiamina se utiliza principalmente en forma de clorhidrato y nitrato de cloruro. En el tejido animal, existe principalmente en formas fosforiladas, particularmente como pirofosfato, y está unido a una enzima como un complejo proteico.

Órganos como el hígado, el corazón, los riñones y el cerebro tienen una alta concentración de tiamina, aproximadamente 100 mg/100 g. Por otro lado, la sangre humana normal contiene alrededor de 90 ng de tiamina por litro, con variaciones significativas entre individuos.

La tiamina libre es la forma más frecuente de tiamina que se encuentra en los productos vegetales, especialmente en el pericarpio y las semillas de los cereales, la levadura, el arroz, las verduras secas y las patatas. Los aceites, las grasas y los alimentos altamente procesados, como los azúcares refinados, prácticamente carecen de tiamina.

Tabla de contenido

1. Producción de vitamina B1

Se han publicado varias síntesis de tiamina y básicamente se han desarrollado dos métodos generales a lo largo de los años.

1.1. Condensación de los anillos de pirimidina y tiazol

El proceso inicial, conocido como enfoque convergente, implica distintas síntesis de bromhidrato de 4-amino-5-bromometil-2-metilpirimidina y el resto tiazol o su acetato.

La combinación de los dos heterociclos intermedios da como resultado bromhidrato de bromuro de tiamina, que puede transformarse en clorhidrato de cloruro de tiamina utilizando cloruro de plata en metanol o una resina de intercambio iónico.

Merck-Rahway estableció la primera producción comercial de vitamina B1 en Estados Unidos.

1.2. Construcción del anillo de tiazol sobre una porción de pirimidina preformada

El segundo método para sintetizar tiamina, denominado enfoque lineal, implica la formación secuencial del anillo de tiazol en un intermedio de pirimidina preformado, la diamina de Grewe.

Hoffmann-La Roche industrializó este enfoque poco después del proceso Merck-Rahway.

Actualmente, toda la producción comercial de vitamina B1 sigue el enfoque lineal desde la diamina de Grewe hasta la tiotiamina.

1.2.1. Resto de pirimidina

El componente clave, la diamina de Grewe, se construye a partir de acrilonitrilo o malononitrilo.

El acrilonitrilo se produce mediante amonoxidación de propeno, mientras que el malononitrilo se fabrica mediante un proceso continuo de alta temperatura en el que el acetonitrilo y el cloruro de cianógeno reaccionan en un reactor tubular a más de 700 °C.

Otros procesos utilizan β-aminopropionitrilo obtenido añadiendo amoniaco al acrilonitrilo, que luego se somete a deshidrogenación oxidativa en fase gaseosa a alta temperatura y en presencia de oxígeno molecular y un catalizador metálico.

El malononitrilo se transforma en la unidad C4 correspondiente añadiendo un grupo carbonilo y además con amoníaco o alcoholes al 2-(aminometileno)propanodinitrilo. El acetiminoéter C2 necesario se obtiene a partir de acetonitrilo mediante derivatización con HCl y metanol para condensación con enamina que conduce a 5-cianopirimidina.

La diamina de Grewe se obtiene mediante hidrogenación adicional sobre catalizadores metálicos.

1.2.2. Síntesis de tiamina

Después de obtener la diamina de Grewe, se requieren tres pasos químicos para obtener tiamina (vitamina B1): extensión de la cadena lateral de aminometilo en la posición 5, ciclación al anillo de tiazol y conversión a tiamina.

Todos los competidores utilizan enfoques similares con 3-cloro-5-hidroxipentan-2-ona o 3-cloro-4-oxopentilacetato como componente principal para el alargamiento de la cadena.

2. Reacciones químicas de la vitamina B1

2.1. Hidrólisis de tiamina

La tiamina se puede convertir a la forma tiol en condiciones acuosas ligeramente alcalinas, específicamente a un pH de 7,0 o superior. El paso limitante de la velocidad parece ser la apertura del anillo.

En condiciones normales, una solución acuosa de tiamina es estable por debajo de un pH de 5,5, incluso hasta la oxidación. Sin embargo, cuando se calienta en un tubo sellado a 140°C, se descompone en (4-amino-2-metil-5-pirimidinil)metanol y 4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazol.

Al tratar el cloruro de tiamina con sulfito en soluciones débilmente ácidas, se divide en el derivado de metanosulfonato y el compuesto de tiazol.

El cloruro de tiamina se puede convertir en oxitiamina, que no tiene actividad vitamínica, en condiciones fuertemente ácidas.

2.2. Aminolisis intramolecular

En condiciones fuertemente básicas pero anhidras (usando 2 moles de etóxido de sodio en etanol), el grupo 4′-amino de la tiamina puede agregarse al anillo de tiazol, dando lugar al dihidrotiocromo tricíclico, que luego elimina un ion tiolato para dar la sal de sodio del forma amarilla de tiamina.

La adición de ácido puede convertirlo a la forma tiol termodinámicamente más estable.

2.3. Oxidación

En presencia de un oxidante, el tiolato se convierte irreversiblemente en tiocromo, que es un compuesto cristalino amarillo aislado de la levadura pero que no tiene importancia fisiológica.

En solución, exhibe una fuerte fluorescencia azul que puede usarse para determinar cuantitativamente la tiamina. La reducción del tiocromo puede convertirlo nuevamente en tiamina.

2.4. Formación Ylide

Tras la extracción del átomo de hidrógeno de la posición 2 del anillo de tiazol, se forma el iluro de tiamina, que desempeña un papel central tanto en la reacción coenzimática de la vitamina B1 como en reacciones no enzimáticas como la condensación de aciloína.

La capacidad de la tiamina para formar un iluro puede racionalizarse en términos de teoría de orbitales moleculares y estructuras de resonancia.

Sin embargo, todavía existe un desacuerdo generalizado sobre si el grupo 4′-amino actúa como un ácido o base intramolecular en la química o enzimología de la formación de iluro a partir de tiamina.

2.5. Reducción

La tiamina puede sufrir la reducción del anillo de tiazol mediante varios agentes reductores, como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, para producir tetrahidrotiamina a través del intermediario dihidrotiamina.

Para que sirve la Tiamina?

La tiamina es un nutriente indispensable con varias funciones metabólicas vitales, y su insuficiencia está relacionada con alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, lo que produce efectos nocivos sobre las funciones nerviosas.

En los sistemas biológicos, el pirofosfato de tiamina, también conocido como TPP o cocarboxilasa, es la única forma biológicamente activa conocida de tiamina. Este compuesto se genera por la reacción entre la tiamina y el ATP dentro de las células hepáticas.

Como coenzima de las enzimas implicadas en el metabolismo intermedio, el TPP participa en la descarboxilación de α-cetoácidos (piruvato y complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa) y en las reacciones reversibles de transferencia de α-cetol catalizadas por la transcetolasa en el ciclo de las pentosas fosfato.

La tiamina podría actuar como componente activo del sistema nervioso. Se ha planteado la hipótesis de que la tiamina, presumiblemente como trifosfato de tiamina, podría desempeñar una función crítica en la estimulación de los nervios periféricos.

Referencia