Cos’è l’acido salicilico?
L’acido salicilico, noto anche come acido 2-idrossibenzoico o acido o-idrossibenzoico, è un composto aromatico con formula C7H6O3. È un solido cristallino incolore e inodore che si trova naturalmente in molte piante, principalmente come esteri.
Le prove del suo uso medicinale risalgono all’antica Grecia. Circa 2400 anni fa, Ippocrate prescriveva decotti di corteccia di salice per curare febbre e dolore. Questo effetto terapeutico può essere attribuito all’acido salicilico, il principio attivo della corteccia di salice.
La biosintesi dell’acido salicilico nelle piante avviene attraverso la deaminazione della fenilalanina in acido trans-cinnamico, che viene ulteriormente idrolizzato e ossidato al carbonio beta per produrre acido salicilico.
Gli esteri salicilici sono abbondanti in vari generi di piante, tra cui Salix (salice), Spiraea (olmaria) e Gaultheria (gaultheria). Ad esempio, il salicilato di metile, un derivato dell’acido salicilico, è presente in alte concentrazioni come glucoside nella corteccia di betulla, in alcune specie di Spiraea e nelle foglie di gaultheria.
L’acido salicilico fu isolato per la prima volta nel 1838 da R. Piria trattando la salicilaldeide (derivata dall’olmaria) con idrossido di potassio. Sei anni dopo, C. Cahours, un chimico francese, ottenne l’acido salicilico idrolizzando il salicilato di metile.
La produzione di acido salicilico fu realizzata nel 1874 da H. Kolbe, un chimico tedesco, tramite carbossilazione del fenossido di sodio, un processo impiegato ancora oggi.
L’acido salicilico e i suoi derivati sono importanti in vari settori industriali. Servono principalmente come precursori per la sintesi di prodotti farmaceutici, coloranti, agrochimici e prodotti di profumeria.
Sommario
1. Proprietà fisiche dell’acido salicilico
L’acido salicilico è un acido o-idrossicarbossilico aromatico che presenta legami idrogeno intramolecolari. Questo, in contrasto con i suoi isomeri meta e para, aumenta la sua volatilità del vapore e la tendenza alla sublimazione. Inoltre, l’acidità dell’acido salicilico è significativamente più alta rispetto all’acido 3-idrossibenzoico (isomero meta) e all’acido 4-idrossibenzoico (isomero para).
Le importanti proprietà fisiche dell’acido salicilico sono elencate nella Tabella 1.
| Proprietà | Valore |
|---|---|
| Numero CAS | 69-72-7 |
| Formula | C7H6O3 |
| Massa molare | 138,12 g/mol |
| Struttura cristallina | Aghi incolori (acqua) o prismi monoclini (etanolo) |
| Fusione Punto | 159 °C |
| Sublimazione | Inizia a 76 °C |
| Punto di infiammabilità (vaso chiuso) | 157 °C |
| Calore di sublimazione | 81,8 kJ/mol |
| Densità | 1,443 |
| Costanti di dissociazione | K₁ = 1,05 × 10-3 K₂ = 4,0 × 10-14 (19 °C) |
| Pressione di vapore | 1,66 mbar (110 °C) 19,3 mbar (150 °C) |
| Solubilità | |
| Solvente | Solubilità |
| Metanolo | 38,46 g/100 g (21 °C) |
| Etanolo | 34,87 g/100 g (21 °C) |
| Cloroformio | 1,55 g/100 g (30 °C) |
| Benzene | 1,00 g/100 g (30 °C) |
| Etere dietilico | 23,4 g/100 mL (17 °C) |
| Acetone | 31,3 g/100 mL (23 °C) |
| Ammoniaca | Estremamente solubile |
| Anidride solforosa liquida | Insolubile |
La solubilità dell’acido salicilico in acqua dipende dalla temperatura, come mostrato nella Tabella 2.
2. Reazioni chimiche dell’acido salicilico
L’acido salicilico è una molecola difunzionale che ha proprietà caratteristiche sia dei fenoli che degli acidi carbossilici aromatici. A causa della differenza di acidità tra i gruppi idrossilici e carbossilici, un equivalente di una base forte neutralizza selettivamente il gruppo carbossilico.
La formazione del sale dialcalino richiede un eccesso di base, mentre la successiva esposizione all’anidride carbonica determina la riformazione del gruppo idrossilico libero.
La chelazione con alcuni ioni metallici, come Fe(III), forma complessi di colore viola. Questa proprietà consente di utilizzare l’acido salicilico come indicatore nelle titolazioni EDTA per Fe(III).
La reazione dell’acido salicilico con alcoli utilizzando acidi forti come catalizzatori produce esteri con una formazione minima di etere come prodotto secondario. L’esterificazione può essere ottenuta anche con alogenuri acilici o anidridi acide.
Il salicilato dialcalino reagisce con gli alogenuri alchilici per produrre esteri eterici combinati. Il trattamento di questi prodotti con una base li idrolizza nei corrispondenti acidi alcossibenzoici.
L’eterificazione del gruppo idrossilico fenolico dell’acido salicilico è possibile utilizzando il solfato di dialchile in una soluzione acquosa alcalina.
La riduzione dell’acido salicilico con sodio e alcol amilico forma l’acido tetraidrosalicilico che, per ossidazione, produce acido pimelico.
L’idrogenazione catalitica degli esteri dell’acido salicilico mediante nichel Raney produce esteri dell’acido cis-trans-2-idrossicicloesano carbossilico.
Le reazioni di sostituzione elettrofila favoriscono la posizione 5 meno ostacolata dell’anello aromatico. Questa regioselettività consente la sintesi diretta di derivati dell’acido salicilico 5-sostituiti o 3,5-disostituiti.
Esempi di sostituzione elettrofila dell’acido salicilico includono nitrazione, solfonazione, alogenazione, alchilazione, acilazione e accoppiamento con sali di diazonio, che in genere produce prodotti 5-sostituiti.
I derivati salicilici sostituiti in posizione 3 richiedono metodi indiretti come la sostituzione dell’acido solfosalicilico in posizione 5, seguita dall’eliminazione del gruppo acido solfonico. Tuttavia, condizioni di reazione più severe possono portare alla decarbossilazione.
Ad esempio, la reazione dell’acido salicilico con acido nitrico fumante determina la formazione di 2,4,6-trinitrofenolo (acido picrico), e la reazione con bromo in presenza di acqua produce tribromofenolo.
La decomposizione termica dell’acido salicilico al suo punto di fusione o superiore produce fenolo e anidride carbonica. In un’atmosfera di anidride carbonica a 230 °C, il prodotto primario è il salicilato di fenile. A temperature più elevate (250 °C), si forma xantone insieme al fenolo.
3. Produzione di acido salicilico
3.1. Produzione di acido salicilico mediante sintesi di Kolbe-Schmitt
L’acido salicilico viene preparato commercialmente tramite la reazione di Kolbe-Schmitt. Questo processo comporta la reazione di fenossido di sodio secco con anidride carbonica sotto pressione (5 bar) e a temperature comprese tra 150 e 160 °C.
Nel 1884, Schmitt scoprì che l’uso della pressione migliorava la resa a circa il 90% rispetto alla reazione originale di Kolbe del 1874, che aveva prodotto solo circa il 50% a pressione normale. Senza pressione, il salicilato disodico e il fenolo si formano in quantità uguali.
Il meccanismo esatto della reazione di Kolbe-Schmitt rimane un argomento di discussione. Sono stati proposti molti suggerimenti in letteratura, come:
- L’acido 4-idrossiisoftalico può agire come intermedio, rilasciando CO2 o subendo la carbossilazione del fenolato per formare acido salicilico.
- La formazione di complessi tra fenolo, CO2 e un metallo alcalino potrebbe facilitare la sostituzione elettrofila nel fenossido.
La temperatura, il tipo di metallo alcalino utilizzato e la pressione di CO2 hanno tutti un impatto significativo sulla reattività e la selettività dell’anione fenossido.
Una panoramica semplificata della sintesi industriale dell’acido salicilico è presentata nella Figura 1.
La carbossilazione avviene in autoclavi dotate di agitatori o dispositivi di macinazione. La miscela di reazione deve essere finemente macinata e rigorosamente priva di acqua per garantire una resa ottimale. L’acqua riduce la resa convertendo il fenossido in fenolo e favorendo la formazione di carbonato.
Un leggero eccesso molare (1-2%) di idrossido di sodio viene utilizzato per preparare il fenossido di sodio. Quantità maggiori di soda caustica portano alla formazione di acqua. Il fenossido di sodio anidro viene preparato mediante evaporazione di una soluzione acquosa di fenossido di sodio all’interno del miscelatore dell’autoclave stesso, applicando un vuoto dopo aver raggiunto la pressione normale o utilizzando apparecchiature di essiccazione dedicate.
L’anidride carbonica utilizzata nella reazione deve avere un contenuto minimo di ossigeno (<0,1%) per prevenire la decolorazione e la formazione di catrame.
La reazione di carbossilazione esotermica converte il fenossido di sodio in acido salicilico. Il salicilato di sodio grezzo risultante viene sciolto in acqua, trattato con un agente decolorante (ad esempio carbone attivo, alluminio o polvere di zinco) e quindi precipitato con acido solforico.
Il fenolo non reagito viene recuperato dalla miscela di salicilato di sodio grezzo tramite distillazione.
In alternativa, il processo continuo utilizza una soluzione di fenossido anidro in un solvente adatto, come il fenolo stesso, alcoli superiori, dialchil chetoni o nitrobenzene.
3.2. Produzione di acido salicilico mediante altri processi
Sono stati esplorati altri metodi alternativi per produrre acido salicilico:
- Ossidazione ad aria di o-cresolato a 230 °C con un catalizzatore a base di rame o benzoato di rame a 175-215 °C.
- Riscaldando direttamente il benzoato di rame alcalino si può ottenere salicilato.
- L’idrolisi dell’acido 2-benzoilossibenzoico, un intermedio nel processo Dow per la produzione di fenolo, porta alla formazione di acido salicilico.
- La fermentazione di composti aromatici policiclici come il naftalene da parte di alcuni microrganismi può produrre acido salicilico.
4. Utilizzi dell’acido salicilico
L’acido salicilico è utilizzato principalmente come precursore dell’acido acetilsalicilico (aspirina), il farmaco più ampiamente distribuito a livello mondiale. Inoltre, gli esteri, le ammidi e i sali dell’acido salicilico sono materiali di partenza per altri prodotti farmaceutici.
L’acido salicilico di grado tecnico è utilizzato come intermedio nella produzione di prodotti agrochimici, coloranti e coloranti, prodotti in gomma e resine fenoliche.
L’acido salicilico stesso possiede effetti terapeutici nel trattamento delle condizioni reumatiche. Viene solitamente somministrato come sale di sodio altamente solubile per questo scopo.
Grazie alle sue proprietà cheratolitiche (capacità di scomporre la cheratina), l’acido salicilico è utilizzato in vari prodotti per la cura della pelle per la pulizia e la rimozione delle squame.
L’acido salicilico è un battericida utilizzato in alcuni disinfettanti o conservanti. Tuttavia, il suo utilizzo nei prodotti alimentari è vietato.
Di recente, è stato utilizzato come regolatore della crescita e della fioritura delle piante e contro vari stress abiotici e biotici.
L’acido acetilsalicilico rappresenta circa il 55% del mercato totale dell’acido salicilico, seguito da esteri e sali (18%), resine (10%) e coloranti e coloranti (10%).
L’introduzione di nuovi analgesici che competono direttamente con l’aspirina ha avuto un impatto sul mercato dell’acido salicilico, portando a un calo del consumo di aspirina. Tuttavia, la potenziale scoperta di nuove applicazioni per l’acido salicilico potrebbe stabilizzare il mercato in futuro.
5. Derivati dell’acido salicilico
L’acido salicilico forma facilmente sali reagendo con carbonati metallici. Per evitare lo scolorimento, si consiglia di mantenere le soluzioni saline acquose leggermente acide. I sali si ottengono come solidi concentrando le loro soluzioni.
5.1. Salicilato di sodio
- Formula: NaC7H5O3
- Numero CAS: 54-21-7
- Massa molare: 160,11 g/mol
- Aspetto: scaglie cristalline bianche, inodori e lucide
- Solubilità:
- Acqua: 125 g/100 mL (25 °C)
- Etanolo: 17 g/100 mL (15 °C)
Il salicilato di sodio di grado tecnico è prodotto dall’evaporazione di una soluzione di salicilato di sodio, mentre il salicilato di sodio di grado farmaceutico è preparato dalla doppia cristallizzazione del salicilato di sodio esaidrato da una soluzione acquosa al 45% a 10 °C.
Viene utilizzato come agente analgesico, antipiretico e antinevralgico.
Esistono numerosi altri sali di salicilato, tra cui quelli di ammonio, magnesio, calcio e alluminio, nonché il salicilato di morfolina. Molti di questi sali sono disponibili con vari nomi commerciali.
5.2. Salicilato di metile
- Formula: C8H8O3
- Numero CAS: 119-36-8
- Massa molare: 152,15 g/mol
- Aspetto: Liquido oleoso incolore con odore caratteristico
- Punto di fusione: -9 °C
- Punto di ebollizione: 222 °C
- Densità: 1,184 g/mL
Il salicilato di metile viene prodotto riscaldando una miscela di acido salicilico e metanolo con acido solforico.
Viene utilizzato nel trattamento di nevralgie e reumatismi, stimolando la circolazione sanguigna capillare, come insetticida, protezione solare, come fragranza e intermedio sintetico.
5.3. Salicilato di benzile
- Formula: C14H12O3
- Numero CAS: 118-58-1
- Massa molare: 228,25 g/mol
- Aspetto: Liquido limpido o massa cristallina da incolore a opaca con un odore caratteristico
- Punto di fusione: 24 °C
- Punto di ebollizione: 318 °C
- Densità: 1,180 g/mL (a 15 °C)
Il salicilato di benzile è prodotto dalla reazione tra salicilato di sodio e cloruro di benzile o dalla transesterificazione del salicilato di metile con alcol benzilico.
Si trova negli oli di ylang-ylang e garofano ed è usato come additivo in saponi, detergenti e profumi.
5.4. Salicilato di isoamile
- Formula: C12H16O3
- Numero CAS: 87-20-7
- Massa molare: 208,26 g/mol
- Aspetto: Liquido incolore con fragranza di orchidee
- Punto di ebollizione: 270 °C
- Densità: 1,050 g/mL (a 20 °C)
Il salicilato di isoamile è utilizzato come stabilizzatore di fragranze in profumeria e come agente antireumatico topico.
5.5. Salicilato di fenile
- Formula: C13H10O3
- Numero CAS: 118-55-8
- Massa molare: 241,22 g/mol
- Aspetto: polvere cristallina incolore
- Punto di fusione: 43 °C
- Punto di ebollizione: 172 °C (a 16 mbar)
Il salicilato di fenile viene preparato tramite la reazione tra acido salicilico e fenolo con acido solforico o tramite la transesterificazione del salicilato di metile con fenossido di sodio.
Viene utilizzato come antisettico, conservante, nella protezione solare, come agente fotoprotettivo generale per prodotti sintetici e come emolliente.
5.6. Acido acetilsalicilico (Aspirina)
L’acido acetilsalicilico, noto anche con il nome commerciale di Aspirina, è un derivato chiave dell’acido salicilico. Ecco una ripartizione delle sue proprietà e applicazioni:
Proprietà fisiche:
- Formula: C9H8O4
- Massa molare: 180,15 g/mol
- Aspetto: Aghi incolori o polvere cristallina (a seconda del solvente di cristallizzazione)
- Punto di fusione: 143–144 °C
- Solubilità: Bassa in acqua (0,25 g/100 mL a 15 °C), ma più solubile in etanolo (20 g/100 mL a 25 °C)
- Costante di dissociazione (K): 2,8 x 10-4 (a 25 °C)
L’acido acetilsalicilico viene sintetizzato facendo reagire anidride acetica con acido salicilico a temperature inferiori a 90 °C. Nel processo possono essere utilizzati vari solventi e catalizzatori (acidi o ammine terziarie).
L’acido acetilsalicilico è un noto agente antipiretico (antipiretico), analgesico, antinfiammatorio e antireumatico. Possiede anche proprietà antitrombotiche e anticoagulanti, che riducono la formazione di coaguli di sangue.
6. Tossicologia dell’acido salicilico
L’acido salicilico e i suoi derivati vengono facilmente assorbiti attraverso la pelle e le mucose. Le forme estere dell’acido salicilico subiscono idrolisi nel corpo a causa dell’azione di enzimi chiamati esterasi.
Il percorso di eliminazione dell’acido salicilico dipende dal pH dell’urina:
- Urina acida: l’acido salicilico viene ossidato in acido gentisico.
- Urina alcalina: l’acido salicilico viene eliminato dai reni come acido saliciluretico o salicilato di glucuronide.
Poiché l’assorbimento può essere più rapido dell’eliminazione, l’accumulo di acido salicilico nel corpo può verificarsi in determinate condizioni.
Effetti biologici
L’acido salicilico ha attività cheratolitica, il che significa che favorisce la desquamazione dello strato più esterno della pelle. Può anche irritare i tessuti della pelle, in particolare nello stomaco, dove colpisce le cellule che producono muco. L’uso a lungo termine di salicilati può rallentare la coagulazione del sangue riducendo l’aggregazione piastrinica.
L’acido salicilico e i suoi derivati inibiscono la sintesi delle prostaglandine, contribuendo alle loro proprietà antinfiammatorie. Questi composti mostrano effetti analgesici e antipiretici.
L’acido salicilico e i suoi derivati possono agire come fungicidi e agenti batteriostatici.
Sono note reazioni di ipersensibilità cutanea e polmonare ai salicilati, anche se non sempre vere allergie. Potrebbe essere coinvolta una ridotta sintesi di prostaglandine. È stata osservata una sensibilizzazione crociata tra diverse forme di salicilato, come il salicilato di metile e l’aspirina.
Tossicità
Singole dosi di acido salicilico superiori a 10 grammi possono essere fatali. La preoccupazione principale è l’interruzione dell’equilibrio acido-base del corpo. I sintomi includono delirio, tremori, problemi respiratori, sudorazione, disidratazione, febbre e coma.
Un’intossicazione meno grave si presenta con iperventilazione, ronzio nelle orecchie, nausea, vomito, problemi di vista o udito, vertigini e disturbi del sistema nervoso.
L’uso cronico può causare problemi digestivi, dolori allo stomaco e all’intestino e, a volte, gravi emorragie nascoste. Può verificarsi anche anemia indotta da salicilato, dovuta a carenza di ferro da emorragia nascosta. Nei pazienti anziani, l’intossicazione cronica può manifestarsi come confusione e agitazione.
Nonostante il potenziale danno tissutale, la somministrazione cronica di acido salicilico puro non è stata collegata a problemi al fegato o ai reni.
Studi sugli animali suggeriscono che dosi elevate di acido salicilico e dei suoi derivati possono comportare rischi di difetti alla nascita. Tuttavia, ciò non è stato confermato negli esseri umani e si ritiene che un’igiene e condizioni di lavoro adeguate riducano queste preoccupazioni.
Riferimenti
- Salicylic Acid; Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14356007.a23_477
- Analgesics (N02); Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9783527306732.a02_269.pub4
- Salicylic Acid: A Regulator of Plant Growth and Development
- Salicylic Acid. – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780080552323625759
Chemcess
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|---|---|
| 0 | 0,8 |
| 10 | 1,2 |
| 20 | 1,8 |
| 40 | 3,7 |
| 60 | 8,2 |
| 80 | 20,5 |