Toxicología de los compuestos de arsénico

Toxicology of arsenic compounds

Los compuestos de arsénico son generalmente tóxicos, especialmente los inorgánicos. Algunos compuestos orgánicos de arsénico utilizados como armas químicas también son altamente tóxicos, pero los compuestos orgánicos de arsénico que se encuentran naturalmente en los mariscos lo son menos.

Los compuestos de arsénico trivalentes, como el trióxido de arsénico (As2O3), el trifluoruro de arsénico (AsF3), el tricloruro de arsénico (AsCl3) y la arsina (AsH3), son más tóxicos que los compuestos pentavalentes porque son más solubles.

El arsénico elemental no es muy tóxico, pero se convierte fácilmente en compuestos tóxicos en el cuerpo. El sulfuro de arsénico (III) puro (As2S3) tiene una toxicidad relativamente baja, pero el sulfuro de arsénico crudo a menudo está contaminado con trióxido de arsénico.

Tabla de contenido

A pesar de su toxicidad, algunos compuestos orgánicos de arsénico pentavalente se utilizan como medicamentos. Estos derivados de benceno arsénico tienen enlaces carbono-arsénico estables y normalmente no se convierten en compuestos de arsénico inorgánicos. Incluso el trióxido de arsénico, que es muy tóxico, se utiliza para tratar la leucemia promielocítica.

El arsénico puede causar intoxicación aguda, subcrónica o crónica. La intoxicación aguda es rara en comparación con la intoxicación subcrónica o crónica.

1. Absorción de compuestos de arsénico

Los compuestos de arsénico se absorben principalmente por ingestión e inhalación, siendo posible cierta absorción a través de la piel.

Los compuestos de arsénico se inhalan en forma de partículas que se depositan en los pulmones. Luego, las partículas se disuelven y se absorben en el torrente sanguíneo. Se absorbe aproximadamente entre el 30% y el 85% del arsénico inhalado.

La cantidad de arsénico absorbida en el tracto gastrointestinal depende de la solubilidad del compuesto de arsénico y de si hay alimentos presentes. Los compuestos de arsénico orgánicos e inorgánicos trivalentes y pentavalentes se absorben fácilmente, con tasas de absorción que oscilan entre el 45% y el 90%. Los compuestos poco solubles se absorben a tasas mucho más bajas.

La absorción a través de la piel es generalmente inferior al 10%. Los compuestos orgánicos lipófilos se absorben más fácilmente que los compuestos inorgánicos.

2. Distribución de compuestos de arsénico

Después de la absorción, los compuestos inorgánicos de arsénico circulan por todo el cuerpo en el torrente sanguíneo. Prefieren acumularse en el hígado, riñones, pulmones, intestinos, bazo, médula ósea, piel y, en menor medida, cerebro, corazón y útero.

En estos tejidos, los compuestos inorgánicos de arsénico se unen a los grupos SH de proteínas. También se incorporan al cabello y las uñas, lo que puede usarse para detectar exposiciones pasadas al arsénico. El arsénico inorgánico también puede sustituir al fósforo en los huesos, donde puede persistir durante mucho tiempo.

Los compuestos inorgánicos de arsénico no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, pero pueden atravesar la placenta.

3. Metabolismo de los compuestos de arsénico

Los compuestos inorgánicos de arsénico se metabolizan de dos formas:

  1. Se pueden convertir entre estados pentavalentes y trivalentes mediante reducción u oxidación.
  2. Pueden estar metilados, lo que es más común en los compuestos trivalentes. Esto produce ácido dimetilarsínico, ácido monometilarsónico y trimetilarsina.

Los compuestos orgánicos de arsénico se metabolizan menos que los compuestos inorgánicos de arsénico y se excretan más rápidamente. Los compuestos de arsénico trivalente pueden unirse a proteínas, especialmente aquellas con dos grupos mercapto adyacentes. Esto forma estructuras cíclicas estables. Se cree que el primer paso en el daño celular es la inhibición de enzimas esenciales.

La alta afinidad de los restos oxoarsénico por los grupos mercapto vecinales en compuestos como BAL y ácido 2,3-dimercapto-1-propanosulfónico se utiliza en la terapia de intoxicación por arsénico para aumentar la excreción.

4. Excreción de compuestos de arsénico

El arsénico se excreta principalmente en la orina (hasta un 75%), con cantidades menores en las heces, el cabello y la piel. La excreción se produce en múltiples fases, con vidas medias que varían desde varios días hasta un mes. El principal metabolito excretado es el ácido dimetilarsínico.

Después de una dosis única, los niveles de arsénico en el hígado y los riñones comienzan a disminuir después de 24 horas. En personas sin exposición al arsénico, los niveles de arsénico en la orina oscilan entre cero y 0,22 mg/L, mientras que después de la exposición industrial, oscilan entre 0,04 y 0,9 mg/L. También se pueden exhalar pequeñas cantidades de arsénico en forma de trimetilarsina.

5. Toxicidad aguda de los compuestos de arsénico

La intoxicación por arsénico se produce principalmente al tragar o inhalar compuestos trivalentes inorgánicos, como el trióxido de arsénico. La dosis fatal más pequeña de trióxido de arsénico reportada después de la ingestión es de 70 a 180 miligramos.

Los síntomas pueden aparecer en cuestión de minutos u horas e incluyen vómitos, diarrea, daño a los intestinos, calambres musculares, hinchazón facial, problemas cardíacos, deshidratación y luego shock.

Los síntomas de intoxicación aguda son causados principalmente por parálisis de los capilares, seguida de cambios en los tejidos locales y ensanchamiento de los vasos sanguíneos en todo el cuerpo. Esto conduce a importantes problemas con la circulación y el metabolismo.

La inhalación de compuestos irritantes de arsénico, como el tricloruro de arsénico o armas químicas que contienen arsénico, provoca tos, dificultad para respirar, dolor en el pecho, daño severo al tracto respiratorio, dolor de cabeza, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea con calambres.

El polvo de estos compuestos en el aire a menudo irrita la piel y las membranas mucosas, provocando afecciones como bronquitis, conjuntivitis, laringitis y dermatitis. El tricloruro de arsénico también puede absorberse a través de la piel, lo que puede ser mortal.

6. Toxicidad crónica de los compuestos de arsénico

La intoxicación crónica por arsénico puede ocurrir al comer alimentos o beber agua contaminada con arsénico, o por la exposición prolongada al polvo de arsénico en ciertos trabajos, como trabajar con minerales que contienen arsénico, fabricar insecticidas o cultivar uvas.

La intoxicación crónica por arsénico se desarrolla lentamente y causa una variedad de síntomas vagos, como náuseas, debilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, diarrea o estreñimiento, gastritis y bronquitis.

Otros síntomas incluyen engrosamiento de las palmas y las plantas de los pies (hiperqueratosis palmar y plantar), rayas blancas en las uñas, problemas cardíacos, isquemia miocárdica, hipertensión, problemas hepáticos, problemas sanguíneos y problemas de los vasos sanguíneos que pueden provocar gangrena en las extremidades inferiores (enfermedad del pie negro). ). Muchos de estos síntomas pueden durar años incluso después de que haya cesado la exposición al arsénico.

Los problemas de la piel son comunes, especialmente en personas que trabajan con insecticidas o funden minerales de cobre. Los síntomas cutáneos comunes incluyen piel engrosada (hiperqueratosis), verrugas, manchas oscuras (melanosis), dermatitis de contacto, características similares a eczema y problemas en los vasos sanguíneos.

La hiperqueratosis hace que la piel se espese, se seque y se agriete. La melanosis arsénica puede aparecer en el pecho, abdomen, párpados, escroto y espalda. Otros síntomas destacables son la despigmentación (pérdida de color) de las zonas pigmentadas y las líneas blancas en las uñas (líneas de Mees).

Las membranas mucosas también pueden verse afectadas, causando conjuntivitis con hinchazón y dolor, queratoconjuntivitis (por exposición al insecticida arseniato de calcio), irritación de la faringe y los bronquios, e irritación de la nariz que conduce a rinitis aguda y crónica.

La perforación del tabique nasal (debido a compuestos de arsénico) es común entre los trabajadores de las fundiciones de cobre.

La neuritis periférica es otra preocupación. Los síntomas incluyen dolor, dificultad para caminar, ardor y sensibilidad en las extremidades afectadas y, posteriormente, debilidad severa en las piernas, pies y brazos. También pueden producirse parálisis motora, dolor muscular y atrofia.

A diferencia de la neuritis periférica inducida por plomo, la neuritis inducida por arsénico es dolorosa y el daño a los nervios es evidente a través de la degeneración neuronal. En la intoxicación crónica grave, los síntomas adicionales pueden incluir dolores de cabeza, afasia, somnolencia, desorientación, cambios de personalidad, alteraciones del gusto y el olfato y, muy raramente, ceguera.

Los efectos del arsénico en el sistema nervioso central (SNC), como la encefalopatía, son comparativamente raros y se caracterizan por síntomas como dolor de cabeza, fiebre, convulsiones, delirio y coma. Es probable que estas alteraciones surjan de la necrosis del tejido cerebral debido al daño capilar.

Se ha observado daño hepático, particularmente cirrosis, en individuos, como los añejadores que usan herbicidas de arsénico y aquellos que consumen vino casero contaminado con arsénico a largo plazo.

Estos problemas hepáticos, a menudo complicados por hepatitis crónica, ascitis y hepatomegalia, probablemente sean consecuencia de la ingestión de arsénico y no del contacto con la piel o la inhalación de compuestos de arsénico. El daño hepático entre los trabajadores industriales se informa con menos frecuencia.

En casos de intoxicación crónica por arsénico, los síntomas del sistema circulatorio pueden manifestarse como hallazgos anormales en el electrocardiograma que indican efectos tóxicos en el músculo cardíaco, trastornos vasculares periféricos, gangrena de las extremidades, acrodermatitis atrófica, endoangitis y la ya mencionada «enfermedad del pie negro».

Los trastornos gastrointestinales son menos comunes entre los trabajadores con exposición prolongada de la piel a arsenicales. Sin embargo, en casos de ingestión crónica de arsénico, las personas pueden experimentar problemas digestivos como náuseas, vómitos y pérdida de apetito.

Los cambios hematológicos asociados con los compuestos de arsénico son el resultado del daño a la médula ósea. Estos cambios son menos comunes en casos de intoxicación crónica por exposición industrial al aire. Los síntomas incluyen anemia hiper e hipocrómica moderada, anemia aplásica, leucopenia y trombocitopenia, que a menudo se observan después de la ingestión prolongada de arsenicales inorgánicos.

7. Riesgo de cáncer de los compuestos de arsénico

Los trabajadores de fundiciones o fábricas de insecticidas que están expuestos al trióxido de arsénico tienen un riesgo mucho mayor de cáncer de pulmón que las personas que no están expuestas.

Un gran estudio de trabajadores textiles masculinos en Inglaterra y Gales encontró que tenían más cáncer oral y faríngeo, que los investigadores creen que fue causado por el uso de desinfectantes con arsénico en ovejas.

Se ha reportado cáncer de piel, con múltiples lesiones en todo el cuerpo, en zonas como Córdoba, Argentina, Antofagasta, Chile y Taiwán, donde la gente bebía agua contaminada.

La exposición prolongada al arsénico por ingestión, inhalación o contacto con la piel se ha relacionado con muchos tipos diferentes de cáncer. Es probable que los compuestos de arsénico causen angiosarcoma de hígado en personas que beben agua, vino o medicamentos contaminados. Sin embargo, este vínculo no se ha demostrado con seguridad porque no se han registrado suficientes casos.

Se cree que el arsénico es un cocarcinógeno porque puede impedir que funcionen las enzimas reparadoras del ADN sin llegar a mutar el ADN. Pueden pasar de 35 a 40 años hasta que se desarrolle el cáncer después de la primera exposición a los compuestos de arsénico.

Se han realizado muchos estudios epidemiológicos sobre los posibles efectos cancerígenos de los compuestos de arsénico. Con base en estos estudios, organizaciones nacionales e internacionales, incluida la Comisión MAK alemana, la OMS, la IARC, la ACGIH y la EPA de EE. UU., han clasificado el arsénico y sus compuestos (excepto la arsina) como carcinógenos humanos conocidos cuando se inhalan o ingieren.

La lista MAK alemana enumera los siguientes compuestos como carcinógenos humanos conocidos: arsénico, trióxido de arsénico, ácido arsénico y sus sales, como arsenito de sodio, pentóxido de arsénico, ácido arsénico y sus sales, como arseniato de plomo y arseniato de calcio. El arsénico también se reconoce como una importante sustancia cancerígena en la atmósfera ambiental.

8. Mutagenicidad de los compuestos de arsénico

Los científicos han probado los efectos mutagénicos de los arsenicales orgánicos e inorgánicos en diferentes organismos, incluidas bacterias, moscas y células de mamíferos.

Descubrieron que los arsenicales pueden dañar el ADN, provocar aberraciones cromosómicas y aumentar el número de intercambios de cromátidas hermanas. Los arsenicales también pueden inducir mutaciones genéticas y formar micronúcleos.

9. Toxicidad reproductiva de los compuestos de arsénico

Los arsenicales inorgánicos pueden dañar embriones y fetos en desarrollo en ratones y hámsteres, ya sea que se inhalen, se coman o se inyecten. El arsenito es unas diez veces más tóxico que el arseniato.

Altas dosis de arsénico pentavalente pueden causar defectos de nacimiento en hámsteres y ratas, como paladar hendido, anomalías urogenitales y malformaciones del oído.

Los fetos de hámster expuestos al arseniato disódico pueden tener defectos congénitos como exencefalia, paladar y labio leporino, microanoftalmía, anomalías genitourinarias, deformidades del oído y agenesia renal.

En un caso, una joven de 17 años ingirió arsénico durante el tercer trimestre del embarazo. Su bebé pesó sólo 1.100 gramos y murió 11 horas después de nacer. El hígado, los riñones y el cerebro del bebé tenían altos niveles de arsénico.

Los estudios de trabajadores y personas que viven cerca de las fundiciones han descubierto que sus bebés suelen tener bajo peso al nacer, más abortos espontáneos y más defectos de nacimiento.

10. Toxicología de la arsina y de los compuestos orgánicos de arsénico

La arsina, AsH3, es un compuesto que suele provocar intoxicaciones agudas en trabajadores industriales. Tiene varios síntomas distintivos, que incluyen malestar general, náuseas, vómitos, calambres abdominales, pigmentación cobriza de la piel y conjuntiva rojiza.

La intoxicación aguda por arsina se caracteriza por una anemia hemolítica rápida, que provoca hemoglobinuria, disminución de los niveles de hemoglobina, ictericia y shock, oliguria y anuria debido al bloqueo de los túbulos renales por los residuos de la membrana de los glóbulos rojos.

Otros síntomas incluyen fiebre, edema pulmonar, delirio y coma. La muerte, que puede ocurrir a los pocos días, suele ser causada por insuficiencia miocárdica. La intoxicación por arsina siempre provoca una elevación de la onda T en el electrocardiograma.

El tiempo de aparición de los síntomas varía según la cantidad de arsina inhalada y la gravedad de la intoxicación, desde unos pocos minutos hasta 24 horas.

La intoxicación crónica por arsina tiene una aparición tardía de los mismos síntomas que la intoxicación aguda. En algunos casos, se han informado neuritis periférica, niveles extremadamente bajos de hemoglobina y punteado basófilo de los glóbulos rojos.

Los compuestos orgánicos de arsénico del tipo RAsCl2, R2AsCl y R2AsCN se desarrollaron y utilizaron parcialmente como armas químicas durante la Primera Guerra Mundial. Ejemplos de estos compuestos incluyen dicloro-2-clorovinilarsina, dicloruro incendiario de lewisita (2-cloroetenil), clorodifenilarsina y cianodifenilarsina.

Estos compuestos son generalmente muy tóxicos y afectan la piel, los ojos, el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central, provocando síntomas similares a los descritos anteriormente.

11. Datos toxicológicos y límites de exposición a los compuestos de arsénico

Los datos toxicológicos de los compuestos de arsénico comúnmente utilizados se resumen en la siguiente tabla:

Datos toxicológicos del arsénico y algunos compuestos de arsénico
Compuesto Dosis Toxicológica Especie Ruta
Arsénico LDLo 20 mg/kg rata intramusc.
Ácido arsénico hemihidrato DL50 6 mg/kg conejo i.v.
Pentóxido de arsénico LD50 55 mg/kg ratón orales
tricloruro de arsénico LDLo 100 mg/m3, 1 h gato inhalar.
Trifluoruro de arsénico LDLo 2000 mg/m3, 10 min ratón inhalar.
Trióxido de arsénico LD50 45 mg/kg ratón orales
Trióxido de arsénico LD50 20 mg/kg rata orales
Trióxido de arsénico LDLo 4 mg/kg (como As) conejo i.v.
Arsina TCLo 3 ml/m3 humano inhalar.
Arsina LCLo 25 ml/m3, 30 min humano inhalar.
Arsina TCLo 93 ml/m3 humano inhalar.
Arseniato de calcio LDLo 50 mg/kg conejo orales
Arsenato disódico LDLo 30 mg/kg rata ip
Heptahidrato de arseniato disódico TDLo 43 mg/kg ratón ip
Arseniato de plomo LD50 100 mg/kg rata orales
Arseniato de plomo LDLo 75 mg/kg conejo orales
Metaarsenito de sodio TDLo 40 mg/kg ratón orales
  • Arsina: El antiguo valor MAK (concentración máxima permitida en el lugar de trabajo) para arsina (AsH3) de 0,2 mg/m3 (0,05 ppm) se ha retirado debido a la falta de datos toxicológicos significativos.
  • Otros arsénicos: Los valores MAK para varios arsénicos, incluidos los óxidos y los ácidos arsénico, y sus sales no se han establecido porque se ha demostrado que estos compuestos causan tumores malignos en humanos.
  • Carcinogenicidad: La IARC (Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer) ha clasificado el arsénico y sus compuestos como cancerígenos para los humanos (Grupo I). La piel y los pulmones son órganos diana comprobados, mientras que se sospecha que son órganos diana el hígado, el sistema hematopoyético, el tracto gastrointestinal y los riñones.
  • Valores TRK en Alemania: Los valores TRK (concentración técnica de referencia) para todos los compuestos, con excepción de la arsina, es de 0,1 mg/m3 (como As).
  • Valor unitario de riesgo: El valor unitario de riesgo, que representa el riesgo carcinógeno relativo adicional causado por el arsénico (basado en una exposición permanente a 1 mg As/m3), ha sido establecido en 0,004 por el LAI (Life-Environment-Workplace).
  • Límites del agua potable: El valor límite de arsénico en el agua potable en Alemania y la UE es de 10 mg/L.
  • ACGIH TLV-TWA: En EE. UU., el ACGIH TLV-TWA (valor límite umbral-promedio ponderado en el tiempo) para el arsénico y sus compuestos es de 0,01 mg/m3.
  • ISTP de la OMS: El valor provisional de ingesta semanal tolerable (ISTP) establecido por la OMS (Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios) es de 15 mg por kilogramo por semana, basándose en efectos no cancerígenos.
  • RfD de la EPA de EE. UU.: La dosis de referencia (RfD) establecida por la EPA de EE. UU. para el arsénico inorgánico es de 0,3 mg/kg/día, también basada en efectos no cancerígenos.

Referencia