Toxikologie von Arsenverbindungen

Toxicology of arsenic compounds

Arsenverbindungen sind im Allgemeinen giftig, insbesondere anorganische. Einige organische Arsenverbindungen, die als chemische Waffen eingesetzt werden, sind ebenfalls hochgiftig, natürlich vorkommende organische Arsenverbindungen in Meeresfrüchten sind jedoch weniger giftig.

Dreiwertige Arsenverbindungen wie Arsentrioxid (As2O3), Arsentrifluorid (AsF3), Arsentrichlorid (AsCl3) und Arsin (AsH3) sind toxischer als fünfwertige Verbindungen, da sie löslicher sind.

Elementares Arsen ist nicht sehr giftig, wandelt sich aber im Körper leicht in toxische Verbindungen um. Reines Arsen(III)-sulfid (As2S3) weist eine relativ geringe Toxizität auf, rohes Arsensulfid ist jedoch häufig mit Arsentrioxid verunreinigt.

Inhaltsverzeichnis

Trotz ihrer Toxizität werden einige fünfwertige organische Arsenverbindungen als Arzneimittel verwendet. Diese Benzol-Arsen-Derivate haben stabile Kohlenstoff-Arsen-Bindungen und werden normalerweise nicht in anorganische Arsenverbindungen umgewandelt. Sogar das hochgiftige Arsentrioxid wird zur Behandlung der Promyelozytenleukämie eingesetzt.

Arsen kann akute, subchronische oder chronische Vergiftungen verursachen. Akute Vergiftungen sind im Vergleich zu subchronischen oder chronischen Vergiftungen selten.

1. Absorption von Arsenverbindungen

Arsenverbindungen werden hauptsächlich durch Verschlucken und Einatmen aufgenommen, wobei eine gewisse Aufnahme auch über die Haut möglich ist.

Arsenverbindungen werden als Partikel eingeatmet und lagern sich in der Lunge ab. Anschließend werden die Partikel aufgelöst und in den Blutkreislauf aufgenommen. Etwa 30 bis 85 % des eingeatmeten Arsens werden absorbiert.

Die Menge des aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommenen Arsens hängt von der Löslichkeit der Arsenverbindung und davon ab, ob Nahrung vorhanden ist. Drei- und fünfwertige anorganische und organische Arsenverbindungen werden leicht absorbiert, wobei die Absorptionsraten zwischen 45 % und 90 % liegen. Schwerlösliche Verbindungen werden viel langsamer absorbiert.

Die Aufnahme über die Haut beträgt im Allgemeinen weniger als 10 %. Lipophile organische Verbindungen werden leichter absorbiert als anorganische Verbindungen.

2. Verteilung von Arsenverbindungen

Nach der Aufnahme zirkulieren anorganische Arsenverbindungen im Blutkreislauf im ganzen Körper. Sie reichern sich bevorzugt in Leber, Nieren, Lunge, Darm, Milz, Knochenmark, Haut und in geringerem Maße im Gehirn, Herzen und der Gebärmutter an.

In diesen Geweben binden anorganische Arsenverbindungen an die SH-Gruppen von Proteinen. Sie werden auch in Haare und Nägel eingebaut, was zur Erkennung einer früheren Arsenexposition verwendet werden kann. Anorganisches Arsen kann auch Phosphor in den Knochen ersetzen und dort lange verbleiben.

Anorganische Arsenverbindungen passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht leicht, können jedoch die Plazenta passieren.

3. Stoffwechsel von Arsenverbindungen

Anorganische Arsenverbindungen werden auf zwei Arten verstoffwechselt:

  • Sie können durch Reduktion oder Oxidation zwischen fünfwertigen und dreiwertigen Zuständen umgewandelt werden.
  • Sie können methyliert sein, was bei dreiwertigen Verbindungen häufiger vorkommt. Dabei entstehen Dimethylarsinsäure, Monomethylarsonsäure und Trimethylarsin.

Organische Arsenverbindungen werden weniger verstoffwechselt als anorganische Arsenverbindungen und schneller ausgeschieden. Dreiwertige Arsenverbindungen können an Proteine binden, insbesondere an solche mit zwei benachbarten Mercaptogruppen. Dadurch bilden sich stabile zyklische Strukturen. Es wird angenommen, dass der erste Schritt zur Zellschädigung die Hemmung essentieller Enzyme ist.

Die hohe Affinität von Oxoarseneinheiten zu den vicinalen Mercaptogruppen in Verbindungen wie BAL und 2,3-Dimercapto-1-propansulfonsäure wird in der Arsenvergiftungstherapie genutzt, um die Ausscheidung zu erhöhen.

4. Ausscheidung von Arsenverbindungen

Arsen wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden (bis zu 75 %), kleinere Mengen über den Kot sowie über Haare und Haut. Die Ausscheidung erfolgt in mehreren Phasen, wobei die Halbwertszeit zwischen mehreren Tagen und einem Monat liegt. Der Hauptmetabolit, der ausgeschieden wird, ist Dimethylarsinsäure.

Nach einer Einzeldosis beginnen die Arsenspiegel in Leber und Nieren nach 24 Stunden zu sinken. Bei Menschen ohne Arsenbelastung liegen die Arsenwerte im Urin zwischen 0 und 0,22 mg/l, während sie nach industrieller Belastung zwischen 0,04 und 0,9 mg/l liegen. Kleine Mengen Arsen können auch als Trimethylarsin ausgeatmet werden.

5. Akute Toxizität von Arsenverbindungen

Eine Arsenvergiftung wird hauptsächlich durch das Verschlucken oder Einatmen anorganischer dreiwertiger Verbindungen wie Arsentrioxid verursacht. Die kleinste tödliche Dosis von Arsentrioxid, die nach der Einnahme gemeldet wurde, beträgt 70 bis 180 Milligramm.

Die Symptome können innerhalb von Minuten oder Stunden auftreten und umfassen Erbrechen, Durchfall, Darmschäden, Muskelkrämpfe, Gesichtsschwellungen, Herzprobleme, Dehydrierung und schließlich Schock.

Akute Vergiftungssymptome werden hauptsächlich durch eine Lähmung der Kapillaren verursacht, gefolgt von Veränderungen im lokalen Gewebe und einer Erweiterung der Blutgefäße im gesamten Körper. Dies führt zu großen Durchblutungs- und Stoffwechselproblemen.

Das Einatmen reizender Arsenverbindungen wie Arsentrichlorid oder arsenhaltiger Chemiewaffen führt zu Husten, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, schweren Atemwegsschäden, Kopfschmerzen, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall mit Krämpfen.

Der Staub dieser Verbindungen in der Luft reizt häufig die Haut und die Schleimhäute und verursacht Erkrankungen wie Bronchitis, Konjunktivitis, Kehlkopfentzündung und Dermatitis. Arsentrichlorid kann auch über die Haut aufgenommen werden, was tödlich sein kann.

6. Chronische Toxizität von Arsenverbindungen

Eine chronische Arsenvergiftung kann durch den Verzehr von mit Arsen verunreinigten Lebensmitteln oder Trinkwasser oder durch langfristige Exposition gegenüber Arsenstaub bei bestimmten Arbeiten auftreten, beispielsweise bei der Arbeit mit arsenhaltigen Erzen, der Herstellung von Insektiziden oder dem Weinanbau.

Eine chronische Arsenvergiftung entwickelt sich langsam und verursacht eine Vielzahl vager Symptome wie Übelkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Durchfall oder Verstopfung, Gastritis und Bronchitis.

Weitere Symptome sind verdickte Handflächen und Fußsohlen (palmare und plantare Hyperkeratose), weiße Streifen auf den Fingernägeln, Herzprobleme, Myokardischämie, Bluthochdruck, Leberprobleme, Blutprobleme und Blutgefäßprobleme, die zu Gangrän in den unteren Extremitäten führen können (Schwarzfußkrankheit). ). Viele dieser Symptome können auch nach Beendigung der Arsenexposition noch Jahre anhalten.

Hautprobleme treten häufig auf, insbesondere bei Menschen, die mit Insektiziden arbeiten oder Kupfererz verhütten. Zu den häufigsten Hautsymptomen gehören verdickte Haut (Hyperkeratose), Warzen, dunkle Flecken (Melanose), Kontaktdermatitis, ekzemähnliche Merkmale und Blutgefäßprobleme.

Hyperkeratose führt dazu, dass die Haut dicker wird, austrocknet und rissig wird. Arsenmelanose kann an Brust, Bauch, Augenlidern, Hodensack und Rücken auftreten. Weitere auffällige Symptome sind Depigmentierung (Farbverlust) pigmentierter Bereiche und weiße Linien auf den Fingernägeln (Mees-Linien).

Auch die Schleimhäute können betroffen sein, was zu einer Bindehautentzündung mit Schwellung und Schmerzen, einer Keratokonjunktivitis (durch Einwirkung des Insektizids Calciumarsenat), einer Reizung des Rachens und der Bronchien sowie einer Reizung der Nase führt, die zu akuter und chronischer Rhinitis führt.

Perforationen der Nasenscheidewand (aufgrund von Arsenverbindungen) kommen bei Arbeitern in Kupferhütten häufig vor.

Ein weiteres Problem ist die periphere Neuritis. Zu den Symptomen gehören Schmerzen, Schwierigkeiten beim Gehen, Brennen und Druckempfindlichkeit in den betroffenen Gliedmaßen und später schwere Schwäche in den Beinen, Füßen und Armen. Es kann auch zu motorischen Lähmungen, Muskelschmerzen und Atrophie kommen.

Im Gegensatz zur bleiinduzierten peripheren Neuritis ist die arseninduzierte Neuritis schmerzhaft und eine Nervenschädigung äußert sich in einer neuronalen Degeneration. Bei einer schweren chronischen Vergiftung können zusätzliche Symptome wie Kopfschmerzen, Aphasie, Schläfrigkeit, Orientierungslosigkeit, Persönlichkeitsveränderungen, Geschmacks- und Geruchsveränderungen und, sehr selten, Blindheit auftreten.

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) wie Enzephalopathie aufgrund von Arsen sind vergleichsweise selten und durch Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Krampfanfälle, Delirium und Koma gekennzeichnet. Diese Störungen sind wahrscheinlich auf eine Hirngewebenekrose aufgrund einer Kapillarschädigung zurückzuführen.

Leberschäden, insbesondere Leberzirrhose, wurden bei einzelnen Personen beobachtet, beispielsweise bei Winzern, die Arsen-Herbizide verwenden, und bei solchen, die über einen langen Zeitraum mit Arsen kontaminierten hausgemachten Wein konsumieren.

Diese Leberprobleme, die oft durch chronische Hepatitis, Aszites und Hepatomegalie kompliziert werden, sind wahrscheinlich eher eine Folge der Einnahme von Arsen als Hautkontakt oder Einatmen von Arsenverbindungen. Leberschäden bei Industriearbeitern werden seltener gemeldet.

Bei einer chronischen Arsenvergiftung können sich die Symptome des Kreislaufsystems in Form abnormaler Befunde im Elektrokardiogramm äußern, die auf toxische Wirkungen auf den Herzmuskel, periphere Gefäßstörungen, Gangrän der Extremitäten, atrophische Akrodermatitis, Endoangitis und die bereits erwähnte „Schwarzfußkrankheit“ hinweisen.

Magen-Darm-Störungen treten bei Arbeitnehmern mit längerer Hautexposition gegenüber Arsen seltener auf. Bei chronischer Einnahme von Arsen können jedoch Verdauungsprobleme wie Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit auftreten.

Hämatologische Veränderungen im Zusammenhang mit Arsenverbindungen resultieren aus einer Schädigung des Knochenmarks. Bei chronischen Vergiftungen durch industrielle Luftbelastung treten diese Veränderungen seltener auf.

Zu den Symptomen gehören mäßige hyper- und hypochrome Anämie, aplastische Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie, die häufig nach längerer Einnahme anorganischer Arsenverbindungen beobachtet werden.

7. Krebsrisiko von Arsenverbindungen

Arbeiter in Schmelzhütten oder Insektizidfabriken, die Arsentrioxid ausgesetzt sind, haben ein viel höheres Risiko für Lungenkrebs als Menschen, die nicht exponiert sind.

Eine große Studie an männlichen Textilarbeitern in England und Wales ergab, dass sie häufiger an Mund- und Rachenkrebs litten, was nach Ansicht der Forscher auf die Verwendung von Arsen-Desinfektionsmitteln bei Schafen zurückzuführen war.

Hautkrebs mit zahlreichen Läsionen am ganzen Körper wurde in Gebieten wie Cordoba, Argentinien, Antofagasta, Chile und Taiwan gemeldet, wo Menschen verunreinigtes Wasser tranken.

Langfristige Exposition gegenüber Arsen durch Verschlucken, Einatmen oder Hautkontakt wird mit vielen verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Arsenverbindungen können bei Menschen, die verunreinigtes Wasser, Wein oder Medikamente trinken, ein Angiosarkom der Leber verursachen. Allerdings konnte dieser Zusammenhang nicht sicher nachgewiesen werden, da es nicht genügend Fälle gab.

Man geht davon aus, dass Arsen ein Kokarzinogen ist, da es die Arbeit von DNA-Reparaturenzymen stoppen kann, ohne dass die DNA tatsächlich mutiert. Nach der ersten Exposition gegenüber Arsenverbindungen kann es 35 bis 40 Jahre dauern, bis sich Krebs entwickelt.

Es wurden zahlreiche epidemiologische Studien zur möglichen krebserzeugenden Wirkung von Arsenverbindungen durchgeführt. Auf der Grundlage dieser Studien haben nationale und internationale Organisationen, darunter die deutsche MAK-Kommission, die WHO, IARC, ACGIH und die U.S. EPA, Arsen und seine Verbindungen (außer Arsin) beim Einatmen oder Verschlucken als bekannte krebserregende Stoffe für den Menschen eingestuft.

In der deutschen MAK-Liste sind folgende Verbindungen als bekannte krebserregende Stoffe für den Menschen aufgeführt: Arsen, Arsentrioxid, arsenige Säure und ihre Salze wie Natriumarsenit, Arsenpentoxid, Arsensäure und ihre Salze wie Bleiarsenat und Calciumarsenat. Arsen gilt außerdem als einer der wichtigsten krebserregenden Stoffe in der Atmosphäre.

8. Mutagenität von Arsenverbindungen

Wissenschaftler haben die mutagene Wirkung anorganischer und organischer Arsenstoffe auf verschiedene Organismen getestet, darunter Bakterien, Fliegen und Säugetierzellen.

Sie fanden heraus, dass Arsen die DNA schädigen, Chromosomenaberrationen verursachen und die Anzahl der Schwesterchromatidaustausche erhöhen kann. Arsen kann auch Genmutationen auslösen und Mikrokerne bilden.

9. Reproduktionstoxizität von Arsenverbindungen

Anorganische Arsenverbindungen können sich entwickelnde Embryonen und Föten bei Mäusen und Hamstern schädigen, unabhängig davon, ob sie eingeatmet, gegessen oder injiziert werden. Arsenit ist etwa zehnmal giftiger als Arsenat.

Hohe Dosen von fünfwertigem Arsen können bei Hamstern und Ratten Geburtsfehler wie Gaumenspalten, Urogenitalanomalien und Ohrfehlbildungen verursachen.

Hamsterföten, die Dinatriumarsenat ausgesetzt sind, können Geburtsfehler wie Exenzephalie, Gaumen- und Lippenspalte, Mikroanophthalmie, Urogenitalanomalien, Ohrdeformitäten und Nierenagenesie aufweisen.

In einem Fall nahm ein 17-jähriges Mädchen im dritten Schwangerschaftstrimester Arsen ein. Ihr Baby wog nur 1100 Gramm und starb 11 Stunden nach der Geburt. Leber, Niere und Gehirn des Babys wiesen hohe Arsenwerte auf.

Studien an Arbeitern und Menschen, die in der Nähe von Schmelzhütten leben, haben ergeben, dass ihre Babys häufig ein niedriges Geburtsgewicht, mehr Fehlgeburten und mehr Geburtsfehler haben.

10. Toxikologie von Arsin und organischen Arsenverbindungen

Arsin, AsH3, ist eine Verbindung, die bei Industriearbeitern häufig zu akuten Vergiftungen führt. Es weist mehrere charakteristische Symptome auf, darunter allgemeines Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, kupferfarbene Hautpigmentierung und rötliche Bindehaut.

Eine akute Arsinvergiftung ist durch eine schnelle hämolytische Anämie gekennzeichnet, die zu Hämoglobinurie, verringerten Hämoglobinspiegeln, Gelbsucht und Schock, Oligurie und Anurie aufgrund der Verstopfung der Nierentubuli durch Membranrückstände roter Blutkörperchen führt.

Weitere Symptome sind Fieber, Lungenödem, Delirium und Koma. Der Tod, der innerhalb weniger Tage eintreten kann, wird meist durch Herzmuskelversagen verursacht. Eine Arsinvergiftung führt immer zu einer Erhöhung der T-Welle im Elektrokardiogramm.

Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome variiert je nach Menge des inhalierten Arsins und der Schwere der Vergiftung und liegt zwischen einigen Minuten und 24 Stunden.

Bei einer chronischen Arsinvergiftung treten die gleichen Symptome wie bei einer akuten Vergiftung verzögert auf. In einigen Fällen wurde über periphere Neuritis, extrem niedrige Hämoglobinwerte und basophile Punktierung der roten Blutkörperchen berichtet.

Organische Arsenverbindungen vom Typ RAsCl2, R2AsCl und R2AsCN wurden im Ersten Weltkrieg entwickelt und teilweise als chemische Waffen eingesetzt. Beispiele für diese Verbindungen sind Dichlor-2-chlorvinylarsin, Lewisit-(2-chlorethenyl)arsonisches Dichlorid, Chlordiphenylarsin und Cyanodiphenylarsin.

Diese Verbindungen sind im Allgemeinen sehr giftig und wirken sich auf Haut, Augen, Atemwege, Magen-Darm-Trakt und Zentralnervensystem aus und verursachen ähnliche Symptome wie die zuvor beschriebenen.

11. Toxikologische Daten und Expositionsgrenzwerte von Arsenverbindungen

Die toxikologischen Daten häufig verwendeter Arsenverbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Toxikologische Daten von Arsen und einigen Arsenverbindungen
Verbindung Toxikologische Dosis Art Route
Arsen LDLo 20 mg/kg Ratte intramuskulär
Arsensäure, Hemihydrat LD50 6 mg/kg Kaninchen i.v.
Arsenpentoxid LD50 55 mg/kg Maus mündlich
Arsentrichlorid LDLo 100 mg/m3, 1 Stunde Katze inhalieren.
Arsentrifluorid LDLo 2000 mg/m3, 10 Min. Maus inhalieren.
Arsentrioxid LD50 45 mg/kg Maus mündlich
Arsentrioxid LD50 20 mg/kg Ratte mündlich
Arsentrioxid LDLo 4 mg/kg (als As) Kaninchen i.v.
Arsin TCLo 3 ml/m3 Mensch inhalieren.
Arsin LCLo 25 ml/m3, 30 Min. Mensch inhalieren.
Arsin TCLo 93 ml/m3 Mensch inhalieren.
Calciumarsenat LDLo 50 mg/kg Kaninchen mündlich
Dinatriumarsenat LDLo 30 mg/kg Ratte i.p.
Dinatriumarsenat-Heptahydrat TDLo 43 mg/kg Maus i.p.
Bleiarsenat LD50 100 mg/kg Ratte mündlich
Bleiarsenat LDLo 75 mg/kg Kaninchen mündlich
Natriummetaarsenit TDLo 40 mg/kg Maus mündlich
  • Arsin: Der bisherige MAK-Wert (maximal zulässige Konzentration am Arbeitsplatz) für Arsin (AsH3) von 0,2 mg/m3 (0,05 ppm) wurde mangels aussagekräftiger toxikologischer Daten zurückgezogen.
  • Sonstige Arsenstoffe: MAK-Werte für verschiedene Arsenstoffe, darunter Oxide und Arsensäuren, sowie deren Salze wurden nicht ermittelt, da diese Verbindungen nachweislich beim Menschen bösartige Tumore verursachen.
  • Karzinogenität: Die IARC (International Agency for Research on Cancer) hat Arsen und seine Verbindungen als krebserregend für den Menschen (Gruppe I) eingestuft. Haut und Lunge sind nachgewiesene Zielorgane, Leber, hämatopoetisches System, Magen-Darm-Trakt und Niere gelten als mutmaßliche Zielorgane.
  • TRK-Werte in Deutschland: Der TRK-Wert (technische Referenzkonzentration) für alle Verbindungen mit Ausnahme von Arsin beträgt 0,1 mg/m3 (als As).
  • Einheitsrisikowert: Der Einheitsrisikowert, der das zusätzliche relative krebserzeugende Risiko durch Arsen darstellt (basierend auf einer lebenslangen Exposition gegenüber 1 mg As/m3), wurde vom LAI (Leben-Umwelt-Arbeitsplatz) mit 0,004 festgelegt.
  • Trinkwassergrenzwerte: Der Grenzwert für Arsen im Trinkwasser liegt in Deutschland und der EU bei 10 mg/L.
  • ACGIH TLV-TWA: In den USA beträgt der ACGIH TLV-TWA (Threshold Limit Value-Time-Weighted Average) für Arsen und seine Verbindungen 0,01 mg/m3.
  • WHO-PTWI: Der von der WHO (Gemeinsamer FAO/WHO-Expertenausschuss für Lebensmittelzusatzstoffe) festgelegte vorläufige tolerierbare wöchentliche Aufnahmewert (PTWI) beträgt 15 mg pro Kilogramm und Woche, basierend auf nicht krebserregenden Wirkungen.
  • US EPA RfD: Die von der US EPA festgelegte Referenzdosis (RfD) für anorganisches Arsen beträgt 0,3 mg/kg/Tag, ebenfalls basierend auf nicht krebserregenden Wirkungen.

Referenz